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故事紧接《人类清除计划3》。从贩毒集团手中脱逃的阿德拉与丈夫胡安自墨西哥来到美国得克萨斯州生活，后者在塔克家族的牧场工作。胡安深受塔克一家的族长，凯莱布的赏识，但这也让凯莱布之子迪伦心生妒忌。但在一年一度的“人类清除计划”过后的早上，一支地下组织意图将杀戮继续进行下去，让全美陷入狂乱之中。包括迪伦妻子和妹妹在内的塔克一家也遭受波及，迫使众人联合起来对付暴徒，并设法逃入开放边境仅有六小时的墨西哥。
清朝时，广州一地的反清复明义士积极与台湾郑成功一脉联络，以图驱逐异族。义士段将军与何老师等人为了营救反清同志，先后被广州将军天达镇压，何老师的学生刘裕德（刘家辉 饰）因积极参与反清，举家被天达手下鹰犬唐三要所害，刘裕德孤身逃脱，历尽艰苦抵达少林寺，希望能够习得少林功夫，救助苦难百姓，兼报家仇。其时少林寺设有三十五房，其中三十四房分别锻炼体力或拳脚兵器，法号三德的刘裕德天资过人，历经五年苦学，遍通三十四房，学成之际，刘裕德向方丈提出开设少林第三十六房，旨在接纳俗家弟子，传播少林武学。刘裕德离乡七年后重返广州
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