《大蛇再袭》主要讲述了男主角任杰（赖艺 饰）为了给身患绝症的儿子筹钱治病，报名参加了一场荒岛闯关赢取百万奖金的真人游戏，与神秘美女白领娜迦（辛珏 饰）、过气主播褚甜甜（黎云 饰）、便利店店员梁海、中年妇女张素英、医药公司老板张子峰（袁珉 饰）、救护车司机方文建（王议伟 饰）、爱占小便宜的无业青年吕峰等人结成小队，共同开启了神秘的荒岛夺金之旅。然而随着游戏的进行，让所有人始料未及的是夺取百万奖金的闯关游戏竟然变成游戏定生死的生存游戏——队友之间不仅因争夺闯关奖金而内讧不断，更在荒岛神秘巨蟒的追击下死伤惨重，而看似毫无关联的众人，随着闯关的进行，也慢慢浮现出错综复杂的关系脉络。前有机关冲冲，后有巨蟒追杀，一场蟒口求生、人性善恶抉择的考验正式开始……
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第二次世界大战期间，1943年德军袭击罗马，马蒂尔德（Matilde）、森西奥（Cencio）、富尔维奥（Fulvio）和马里奥（Mario）一家在一座永恒的城市的马戏团工作。他们的父亲用他们的钱去买票逃亡，没回音而消失，这导致四个朋友的生活陷入混乱中。没有任何人照顾他们，但最重 要的是，没有马戏团，他们也失去了社会地位，如同战争城市中散落的景点那样逐渐凋零。
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