五毒门乃江湖上一恶名远扬的门派，老掌门靠药浴维系残年，身边只有一个弟子杨得（江生 饰）。有感本门恶事作尽，老掌门命杨得清理本门门户，并寻找其师叔的宝藏。杨得的五位师兄分别习练五种由毒虫而来的武功，分别是：蜈蚣（鹿峰 饰）、蛇（韦白 饰）、蝎子（孙建 饰）、壁虎（郭追 饰）、蛤蟆（罗莽 饰）。 杨得乔装成乞儿，迤逦打探到一座县城，巧遇隐姓埋名的师叔老夫子一家遭人灭门，凶手正是大师兄与二师兄，虽然本县何捕头凭习练蛤蟆功的五师兄助拳将大师兄拿获，但县令与二师兄勾结反将五师兄下狱害死。三师兄时常蒙面夜会二师兄，掌控全局于幕后。 杨得发现何捕头即四师兄后向对方亮明身份，两人决定合力清除大师兄二师兄。暗处的三师兄决定出手了……
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彼时，上海滩由马永贞（何家劲 饰）和白癞痢（陈鸿烈 饰）平分天下，段冷翠（李婉华 饰）在暗中帮助马永贞颇多，虽然她的真实身份是军阀之女，但面对意气风发的马永贞，段冷翠还是动了芳心。 马永贞一直醉
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