根据著名作家史蒂芬·金同名小说改编。恐怖小说家麦克（约翰·库萨克 饰）喜欢带着科学设备到闹鬼的地方探险，以收集写作素材。这次他选择了海豚酒店，不顾酒店经理（塞缪尔·杰克逊 饰）的强烈劝阻，住进了曾有多名住客自杀的1408号房间。麦克如愿以偿的经历了很多恐怖事件，彻底改变了他之前对灵异现象的看法。当他终于承受不住一波一波的恐怖攻击，准备离开1408号房间时，最恐怖的事情发生了：他用尽办法也无法离开。
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在上一集中，爱丽丝（米拉·乔沃维奇 Milla Jovovich 饰）救出了被冷冻的同伴们，众人在离开之际却被赶来的雇佣兵赶尽杀绝。T病毒使红皇后（Megan Charpentier 饰）的程序发生了错误，变得残暴嗜血的她想要杀死最后的人类毁灭地球。唯一能够阻止红皇后的只有爱丽丝一人。而此刻，失去了能力的爱丽丝却被保护伞公司囚禁在位于海底的秘密基地中。威斯克（肖恩·罗伯茨 Shawn Roberts 饰）通过病毒侵入了保护伞公司的系统，他放走了爱丽丝并告诉她，她是人类最后的希望，而为了拯救人类，他们必须冰释前嫌共同抵抗更强大的敌人。爱丽丝遇见了保护伞公司的前员工艾达王（李冰冰 饰），两人一路上奋勇杀敌结下了深厚的友谊。同时，爱丽丝旧日的战友们也组成了一个小分队，从外向内进行突围。 保护伞公司在海底建造了逼真的模拟城市，并使用克隆人作为T病毒的实验对象...
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