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19年后，印第安纳琼斯博士（Harrison Ford饰）再次启程，旨在将埃克托王国遗失的水晶骷髅头骨归还原地——传说中，归还圣物者将被赐予巨大力量。 在琼斯的老友奥克斯发现水晶头骨前，这一切还只是传说。可奥克斯之后却不知何故丧失了心智，并落入苏联特工队的手中。为首的冷酷女间谍艾瑞娜（Cate Blanchett饰）深深着迷于所谓的神秘力量，她胁迫琼斯一行人与其共同前往亚马逊流域，找寻失落的黄金城埃克托王国。 在秘鲁密林，琼斯等人和苏军展开酣畅淋漓的战斗，其间还伴随着沼泽、食人蚁、原始土著攻击等致命威胁，在他们历经千难万险，最终踏入密室的那一刻，世界上最奇异的景象出现了……

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警员迈克尔（鲁克?高斯 Luke Goss 饰）的弟弟大卫是毒品黑帮“红棒刺客”的成员，对帮派生涯厌恶的大卫想在退出团伙后结婚，然而红棒刺客头目艾利亚斯却下令将他射杀。迈克尔发誓为弟弟报仇，可负责此案的警察完全无意查案，反将讨要说法的迈克尔痛打。迈克尔此时明白为弟弟报仇只能依靠自己，他做了红棒刺客的纹身，在街头斗殴中脱颖而出，成功加入了红棒刺客一伙儿，自此与悍将安东尼（爱德?奎恩 Ed Quinn 饰）等人在艾利亚斯的命令下四处征讨。迈克尔偶然发现安东尼沉溺于毒品的妹妹居然是弟弟想要结婚的对象，而他此时也凭借出色的表现成为团伙的干部，迈克尔在毒品团伙中渐渐站稳了脚跟，然而他将如何为大卫报仇？

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