19年后，印第安纳琼斯博士（Harrison Ford饰）再次启程，旨在将埃克托王国遗失的水晶骷髅头骨归还原地——传说中，归还圣物者将被赐予巨大力量。 在琼斯的老友奥克斯发现水晶头骨前，这一切还只是传说。可奥克斯之后却不知何故丧失了心智，并落入苏联特工队的手中。为首的冷酷女间谍艾瑞娜（Cate Blanchett饰）深深着迷于所谓的神秘力量，她胁迫琼斯一行人与其共同前往亚马逊流域，找寻失落的黄金城埃克托王国。 在秘鲁密林，琼斯等人和苏军展开酣畅淋漓的战斗，其间还伴随着沼泽、食人蚁、原始土著攻击等致命威胁，在他们历经千难万险，最终踏入密室的那一刻，世界上最奇异的景象出现了……
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故事根据真实事件改编，讲述二战期间，米尔德里德·吉拉尔(梅多·威廉姆斯饰)无意间成为了针对美国军队的德国宣传人员。“轴心莎莉”为米尔德里德·吉拉尔的昵称。1949年，在战后柏林被捕后，她被美国定罪为叛国罪，阿尔·帕西诺饰演轴心莎莉的律师，为其辩护。
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